甘露醇治疗颅内压增高中国专家共识

2019-07-02 15:52 来源:丁香园 作者:
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中华医学会神经外科学会小儿学组 中华医学会神经外科学会神经重症协作组:

甘露醇是治疗颅内压增高最常使用的一线药物,临床应用较为广泛。由于颅内压增高的病理生理机制、规范治疗、甘露醇的药理作用机制等问题重视不足,甘露醇不规范使用的现象仍然普遍存在,如无指证的使用、不符合药代学的剂量与间隔时间、忽略监测等,导致不合理应用带来相关并发症。因此,中华医学会神经外科分会小儿神经外科学组和神经重症管理协作组联合国内神经外科、神经重症、重症医学等专家共同讨论,制定甘露醇治疗颅内高压中国专家共识,对证据暂不充分,但 75% 的专家达成共识的意见予以推荐(专家共识),证据充分或 90% 以上专家达成共识的意见予以高级别(专家共识,强力推荐)推荐。

一、颅内压增高的诊断、病理生理学机制及治疗方案

基于 Monro-Kellie 定律 [1],脑组织、脑脊液、脑血流在颅腔内占有一定的体积,使颅内保持一定的压力,称为颅内压。由多种致病因素引起的颅内容物体积增加或颅腔容积变小,使颅内压持续超过 200 mmH2O(成人),从而引起的相应的临床综合征,称为颅内压增高。基于 Monro-Kellie 定律,颅内体积与 ICP 之间的关系是非线性的,它取决于颅内顺应性的程度,成人 ICP 5~15 mmHg 为正常参考值。

脑灌注压(CPP)= 平均动脉压(MAP)-颅内压(ICP),正常成人每分钟约有 1200 毫升血液进入颅内,通过脑血管的自动调节功能进行调节。脑血流量为脑灌注压与脑血管阻力之比值,在平均动脉压维持在 50~150 mmHg 范围内,随着颅内压的增高,脑灌注压下降,则脑血管扩张,脑血管阻力下降使脑血流量保持稳定。如颅内压不断升高,持续使脑灌注压低于 50 mmHg 时,则可使脑血管自动调节功能失效,脑血流量随之急剧下降,造成脑缺血 [3,4] 。颅内压升高也可直接引起脑代谢和脑血流量产生脑水肿,从而使脑的体积增大,加重颅内压的升高。在颅内各部位压力不均的情况下,还可以发生脑组织的移位,导致脑疝,引起相应组织的缺血缺氧,造成组织与功能的受损。颅内压的绝对值,增高的持续时间与预后相关 [5-8]。ICP 22~25 mmHg,需要积极进行处理,以改善脑的灌注和血流。ICP>40 mmHg 为严重危及生命的颅高压 [2]。    

合理控制颅内压对减少高颅压导致的继发性脑损害十分关键,应基于 ICP/CPP 目标启动颅高压的分层管理策略 [9]。首先启动的是降低颅内压的基础性治疗,包括头位抬高 30°,保持颈部和躯干轴线,维持正常血压和正常血容量,维持正常体温,避免低氧血症,维持正常二氧化碳分压目标于 35~40 mmHg,维持血钠 104~150 mmol/L,控制血糖,镇痛镇静,抗癫痫药物治疗,如果有脑脊液引流,通过脑室外引流来辅助控制颅内压。如颅内压仍得不到有效的控制,可启动降低颅内压的一线治疗方案,主要是渗透性治疗,最常用的渗透性降颅压药物是甘露醇和高渗盐水,必要时可辅助甘油果糖、白蛋白、利尿剂、山梨醇、尿素等。采取上述措施后,如颅内压持续增高应启动降颅内压二线治疗方案,包括亚低温治疗、巴比妥治疗和去骨瓣减压术。

专家推荐:

1、建议通过 ICP 监测、腰穿测压来诊断颅内压增高,也可通过临床、影像、其他无创脑功能监测等间接征象诊断颅内压增高。

2、建议渗透性治疗 (最常用的两种是甘露醇和高渗盐水) 仍然是降低颅内压的重要治疗手段,但并非唯一或首选的治疗方案,在目前尚没有足够证据表明甘露醇和高渗盐水哪个更优的情况下,甘露醇仍是目前最常用的渗透治疗药物的选择。(专家共识)。

二、甘露醇的作用机理和降颅内压效果

甘露醇对脑顺应性的影响可由三个潜在的作用机制来解释。首先,甘露醇通过短暂的充血和降低血液粘度来提高脑血流量,这些影响可能引起脑动脉补偿性反射的血管收缩,从而减少脑血容量。其次,甘露醇还可加速脑脊液的吸收,从而促进颅内蛛网膜下腔脑脊液的清除。第三种也是被广泛接受的作用机制是,通过在血管和脑组织间建立渗透压梯度导致脑组织渗透性脱水。由于甘露醇的高反射系数,因此其跨血脑屏障时具有强大的渗透作用力。在单一剂量的甘露醇之后,这种渗度梯度促进了脑组织内水分的流失而减轻脑水肿。

输注甘露醇后,脑组织水分减少达峰效应时间出现在 15-35 分钟后,患者的高渗状态通常可维持数小时,但其颅内压减少作用时间一般较短暂。因为血液中的糖分会缓慢渗入大脑,并使水分滤过梯度达到平衡。为了防止水分滤出梯度效应逆转,水分重新进入脑内,有必要保持持续的高渗状态。渗透压间隙较血浆渗透压是一个更好的监测指标,血浆渗透压主要反映了渗透分子的作用,而渗透压间隙是所测得的血浆渗透压与所计算而得到的血浆渗透压之差,通过公式渗透压 =(血钠×2)+血钾+(血尿素氮/3)+(葡萄糖/18)可计算出血浆渗透压,渗透压间隙小于 10 提示需要重复给予甘露醇 [13]

小剂量甘露醇的使用(0.25 g / kg)可达到和大剂量甘露醇(0.5 g / k g,1.0 g / kg)同等的降颅内压效果,颅内压从 41.3±10.2 mmHg 下降至 16.4±5.6 mmHg, 血浆渗透压上升 10 mOsm/L 以上,颅内压下降,尽管其渗透压梯度会更快的消失,但能避免引起渗透压失衡和严重的脱水 [14]。小剂量的甘露醇在改善患者血流动力学紊乱方面获益,甘露醇能够改善创伤性脑损伤的脑血管搏动指数和最小舒张压血流速度,表明低剂量甘露醇能够有效的改善病人的脑血流动力学指标[15]。一项基于 61 例闭合性头部损伤和颅内压增高的患者的实验表明,对于长期治疗颅内压增高(最多 20 天),重要的是将甘露醇剂量保持在最低水平 (100 ml)。一旦 ICP 被甘露醇降低到 25 mmHg 以下,发现 100 ml 甘露醇的可以有效地保持 ICP 低于 25 mmHg。还发现,当初始 ICP 低于 50 mmHg 时,重复施用 100 ml 的剂量比起始就给出更大剂量的甘露醇 (500 ml) 更有效 [11]

专家推荐:建议基于颅内压监测结果使用甘露醇可以避免经验性和过量使用甘露醇,尽可能保持甘露醇使用在一个最小剂量 0.25 g/kg(100 ml 的 20% 甘露醇能覆盖到体重 80 kg 以下的成人),能够避免渗透压失衡和严重的脱水,较好地维持病人脑血流动力学的稳定(专家共识,强力推荐)。

三、 甘露醇治疗颅内压增高的适应症与禁忌症

3.1 适应症:脑水肿(细胞毒性水肿,血管源性水肿,跨室管膜周围水肿和渗透性水肿),其他病理因素包括颅脑创伤、脑出血、脑梗塞、颅内肿瘤、脑积水、颅内感染、缺血缺氧性脑病、静脉窦血栓等在实施颅内压增高的基础治疗后仍存在颅内压增高的疾病。

3.2 禁忌症:凡有下列症状者应禁用或者慎用甘露醇:(1) 没有颅内高压的脑损伤,(2)急性肺水肿或严重肺瘀血,(3)确诊为急性肾小球坏死的无尿患者,(4)充血性心力衰竭,(5)代谢性水肿,(6)孕妇,因甘露醇可透过胎盘屏障,引起胎儿水肿。(7)老年人出现肾损害随年龄增长发生的机会增多,有肾功能损害或潜在性肾病者应避免或减量使用。

专家推荐:建议采用有创颅内压和腰穿测压来评估 ICP,ICP 超过 20 mmHg 持续数分钟以上并在实施基础治疗后仍无法缓解,开始使用甘露醇。在无 ICP 监测情况下,可以通过病人的临床症状及影像来进行颅内压增高的判断,行去骨瓣减压病人,还可根据骨窗的张力判断颅内压的高低。(专家共识)。

四、甘露醇的治疗方案

甘露醇的有效作用剂量是 0.25~2 g/kg,以维持血浆渗透压> 310mOsm/L。甘露醇的作用快捷,可在数分钟内起效。其峰作用的时间在给药后 20~60 分钟内,持续 4~6 小时,因而在首次给药后如果仍需实施渗透治疗来降低颅内压,应在 3~6 h 后重复给药。如果患者正在进行颅内压监护,可以根据测量结果来判断甘露醇的用量和时间间隔,维持颅内压在 22 mmHg 以下。如果重复给药后仍达不到 ICP 控制目标,需采用其他降颅压方案。脉冲式给药一般推荐 0.25 g/kg 小剂量给药,100 ml 的甘露醇制剂能覆盖到体重 80 kg 以下的成人。

在突发颅内压增高的情况下,可以使用更高的剂量,一般使用约 60 g(1 g/kg)的剂量。短期使用甘露醇(1.0~2 g/kg)通过减少脑细胞外液可以最大化的减小脑容积,临床常应用于紧急降低颅内高压的一时性治疗,比如脑疝病人,外科手术操作中为了增加暴露等 [13]。但同时也可能带来水电解质紊乱、血浆渗透压的改变引起颅内压反跳等并发症。在其后续的治疗过程中,为了达到同样的脱水降颅内压效果,往往需要增加甘露醇的使用剂量,才可能达到同等的降低颅内压的效果。因而脉冲式给予甘露醇尤其是时间较长者,使用小剂量的甘露醇是非常重要的。

专家推荐:

1、甘露醇的输注方式包括连续输注或脉冲式给药,建议脉冲式给药,常规推荐剂量为 0.25~1 g/ kg 体重经外周或中心静脉导管在 10 至 20 分钟的时间内静脉输入(专家共识,强力推荐)。

2、建议在颅内压增高需实施渗透治疗的患者,给予甘露醇的初始剂量为 0.25~1 g/kg,其后推荐每 3-6 小时给予一定剂量 0.25~0.5 g/kg 维持,治疗目标应为维持血浆渗透压在 300~320mOsm/L[10-12](专家共识)。

3、建议临床上不应常规使用大剂量的脉冲式给药,大剂量仅用于单次或者短时间降低颅内压,为外科手术创造时机(专家共识)。

五、 甘露醇治疗颅内压增高的监测

使用前首先要评估病人的基本条件,如临床、影像、电解质、血渗透压等。建议采用颅内压监测评估甘露醇降颅内压的效果及使用方案,如果甘露醇使用后 ICP<20 mmHg,则无需追加和重复使用甘露醇。如 ICP>20 mmHg 采用甘露醇长期医嘱治疗,来维持 ICP 小于 20 mmHg 和或维持渗透压正常。如治疗后 ICP 仍持续在 25 mmHg 以上超过 30 min,应进一步复查 CT 或启动更高级别的降颅内压治疗方案。

不管有无 ICP 监测,需结合临床和影像学检查来评价,影像学的评价非常重要,通过头颅 CT 评估颅内占位效应、脑室大小、脑组织移位、中脑周围池受压等颅内压升高的标志来判断治疗效果。经颅多普勒、无创脑水肿监护等非侵袭性检查,可得到颅内压、脑血流、脑水肿等指标,也可用于指导甘露醇的使用,但仍需进一步研究。

使用甘露醇治疗期间需监测电解质、内环境、容量状态及血浆渗透压等,为了避免在渗透压测量时受到循环内甘露醇的干扰,应在甘露醇输注 40 分钟或更长时间后采血。ShinKin 等人的研究证明给患者 0.7~1.1 g/Kg 的甘露醇,10~14 min 内注完,血浆渗透压可增加 20~37 mOsm/L,剂量跟血浆渗透压升高有相关性 [14]。使用甘露醇后血浆与脑组织之间的渗透压差 16~35 mOsm/L。如果血浆渗透压水平超过 330~340 mOsm/L,将可能对肾脏及其他器官造成损害。颅内压增高的病人可能有多方面的原因造成血浆渗透压的升高,如继发于糖皮质激素使用后引起的血糖升高,消化道出血或容量不够引起的血尿素升高,血甘露醇浓度的升高,或者高渗性酮症性昏迷等。故更加需要使用小剂量甘露醇,避免血浆渗透压持续太高。

专家推荐:

1、建议结合临床状态、ICP 监测、影像学检查来评估甘露醇的治疗效果。

2、建议对于肾功能好、高颅压不易控制而脑水肿明显者,渗透性治疗的目标值可达 300~320 mOsm/L;对于老年患者及肾功能容易受损的患者,治疗目标可为 290~300 mOsm/L(专家共识,强力推荐)。

六、甘露醇治疗中的不良反应

6.1 血浆渗透压的升高

血浆渗透压> 310 mOsm/L 是反应高渗状态的一种较好的指标。急性血浆渗透压快速增高时,会引起脑细胞内失水,脑细胞皱缩会引起机械性脑血管牵扯,继发脑血管损害。高血浆渗透压可引起体液容量的变化,导致有效循环血量剧减,加剧脑的损害。细胞内的水会向细胞外移动,可导致严重的肺水肿,甚至多脏器功能不全。

6.2 渗透性肾病

渗透性肾病 (ON) 是指在肾细胞水平发生的结构性变化,主要发生在近端小管,在某些溶质存在的情况下,细胞内浆液泡化和管状细胞肿胀。甘露醇引起尿中溶质排泄增加,从而刺激致密斑,激发强烈的肾小球-小管反应,导致入球小动脉收缩,引起肾小球滤过下降。甘露醇以原形从肾脏排出,易使甘露醇中的草酸钙物质沉淀于肾小管,导致肾小管代谢障碍,肾小管吸收功能下降,造成少尿、无尿,引发急性肾功能衰竭。尤其是老年患者或已有的肾功能衰竭患者更加具有潜在的危险。

6.3 脑水肿加重颅内压反跳

脑脊液中的甘露醇比血浆中的甘露醇排出更慢,当血中的甘露醇经肾脏迅速排出后,血浆中的渗透压明显降低,而甘露醇仍然在脑组织中滞留,从而使水份从血液中向脑组织中转移,脑水肿加重,引起颅内压反跳。长时间高剂量使用甘露醇,容易引起颅内压反跳。

6.4 其他并发症

甘露醇的不良反应还包括药物浸润所致的皮肤脱落、利尿所致的低血容量、低钾血症和碱血症,以及在糖尿病和老年患者中出现的高血糖性高渗状态等。

专家推荐:

1、建议在使用甘露醇的过程中应当监测血浆渗透压,避免渗透压超过 320 mOsm/L(专家共识)。

2、渗透性肾病通常在高剂量的甘露醇(大于 0.2 kg/day 或者 48 h 后累积量大于 0.4 kg))后发生,建议采用小剂量甘露醇治疗颅内高压,减少渗透性肾病的发生(专家共识)[16-21]

3、甘露醇在脑组织中的累积是时间依赖性的,建议小剂量使用甘露醇可以减轻脑水肿加重和反跳(专家共识)[16]

4、甘露醇的利尿作用可能带来低血容量及电解质紊乱,建议监测并容量替代治疗。

七、总结

甘露醇是临床上颅内压增高治疗中最常用的渗透治疗药物。在使用甘露醇的过程中,应严格把握其适应证,避免无适应症的使用甘露醇,根据使用目的实施反复脉冲式给药还是单次给药。建议在颅内压监测指导下,应用较小的剂量就能达到降颅内压效果和最小的并发症。

说明(1、该专家共识是我国神经外科行业内指导性文件,仅供相关专业医生参考,不具备法律功效。2、随着颅内压增高和甘露醇临床应用研究的不断进步,以及相关循证医学证据的不断增加,该共识共识将随之修改和完善。)

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16Yuming Peng, Xiaoyuan Liu, Aidong Wang and Ruquan Han. The effect of mannitol on intraoperative brain relaxation in patients undergoing supratentorial tumor surgery: study protocol for a randomized  controlled trial. http://www.trialsjournal.com/content/15/1/165

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编辑: 雷双霞

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